Καρκίνος ήπατος και χοληφόρων: διάγνωση και θεραπευτικές επιλογές

Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος (ΗΚΚ, διεθνώς HCC) είναι ο συχνότερος πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος. Στις περισσότερες περιπτώσεις αναπτύσσεται σε ήπαρ που ήδη πάσχει από χρόνια νόσο, συνήθως κίρρωση. Γι’ αυτό η θεραπεία του αφορά ταυτόχρονα δύο προβλήματα: τον όγκο και τη λειτουργία του οργάνου μέσα στο οποίο αναπτύχθηκε.

Οι καρκίνοι των χοληφόρων ξεκινούν από το τοίχωμα των πόρων που μεταφέρουν τη χολή από το ήπαρ στο έντερο. Ανάλογα με τη θέση διακρίνονται σε:

• ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα, στους μικρούς πόρους μέσα στο ήπαρ
• περιπυλαίο χολαγγειοκαρκίνωμα (όγκος Klatskin), στο σημείο όπου ενώνονται ο δεξιός και ο αριστερός ηπατικός πόρος
• άπω χολαγγειοκαρκίνωμα, στον χοληδόχο πόρο κοντά στο πάγκρεας
• καρκίνο της χοληδόχου κύστης

Κάθε εντόπιση έχει διαφορετικό χειρουργείο, διαφορετικές μοριακές αλλοιώσεις και διαφορετικά συμπτώματα. Οι μεταστάσεις στο ήπαρ από άλλα όργανα, όπως το παχύ έντερο ή ο μαστός, είναι άλλη νόσος και αντιμετωπίζονται με βάση τον αρχικό όγκο.

Για τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου είναι η κίρρωση, όποια κι αν είναι η αιτία της: χρόνια ηπατίτιδα Β ή C, μακροχρόνια κατανάλωση αλκοόλ ή λιπώδης νόσος του ήπατος που σχετίζεται με παχυσαρκία και διαβήτη (MASLD). Η ηπατίτιδα Β μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο και χωρίς κίρρωση. Ο εμβολιασμός για την ηπατίτιδα Β, η θεραπεία της ηπατίτιδας C και η διακοπή του αλκοόλ μειώνουν τον κίνδυνο.

Στους καρκίνους των χοληφόρων ο κίνδυνος αυξάνεται με τη χρόνια φλεγμονή: πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, λίθοι μέσα στους ηπατικούς πόρους, κύστεις του χοληδόχου πόρου, κίρρωση και χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες. Για τη χοληδόχο κύστη σημασία έχουν η χρόνια χολολιθίαση και οι πολύποδες. Στις δυτικές χώρες, πάντως, οι περισσότεροι ασθενείς δεν έχουν κανέναν αναγνωρίσιμο παράγοντα.

Οι ευρωπαϊκές οδηγίες (ESMO, EASL) συνιστούν στα άτομα με κίρρωση, και σε ορισμένα άτομα με χρόνια ηπατίτιδα Β, υπερηχογράφημα ήπατος κάθε έξι μήνες, με ή χωρίς μέτρηση της άλφα-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (AFP) στο αίμα. Έτσι ο όγκος μπορεί να βρεθεί όσο είναι μικρός και οι θεραπευτικές επιλογές περισσότερες. Για τα χοληφόρα δεν υπάρχει πρόγραμμα ελέγχου του γενικού πληθυσμού. Παρακολουθούνται τακτικά όσοι έχουν σκληρυντική χολαγγειίτιδα.

Στα αρχικά στάδια και οι δύο νόσοι συνήθως δεν δίνουν συμπτώματα, και συχνά ανακαλύπτονται σε υπερηχογράφημα ή σε εξετάσεις αίματος που έγιναν για άλλο λόγο. Όταν εμφανιστούν ενοχλήματα, τα συχνότερα είναι:

• κίτρινη χροιά στο δέρμα και στα μάτια (ίκτερος), με σκούρα ούρα και ανοιχτόχρωμα κόπρανα
• επίμονη φαγούρα (κνησμός) χωρίς εξάνθημα
• απώλεια βάρους και όρεξης χωρίς προφανή αιτία
• πόνος ή βάρος δεξιά ψηλά στην κοιλιά
• διόγκωση της κοιλιάς από υγρό (ασκίτης) και έντονη κόπωση
• πυρετός με ρίγος, όταν η χολή έχει μολυνθεί

Ο ίκτερος και ο κνησμός είναι χαρακτηριστικοί όταν ένας όγκος φράζει τη ροή της χολής, όπως συμβαίνει στο περιπυλαίο και στο άπω χολαγγειοκαρκίνωμα. Σε άτομο με γνωστή κίρρωση, ύποπτη είναι και η απότομη επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας χωρίς άλλη εξήγηση. Κανένα από αυτά τα συμπτώματα δεν σημαίνει απαραίτητα καρκίνο. Όλα όμως χρειάζονται έγκαιρο έλεγχο, και ο ίκτερος με πυρετό επείγουσα εκτίμηση.

Ηπατοκυτταρικός καρκίνος

Η βασική εξέταση είναι η πολυφασική αξονική ή μαγνητική τομογραφία με σκιαγραφικό, όπου ο όγκος μελετάται σε διαδοχικές φάσεις της αιμάτωσης. Σε άτομα με κίρρωση, η τυπική εικόνα αρκεί συχνά για τη διάγνωση χωρίς βιοψία. Βιοψία γίνεται όταν η εικόνα δεν είναι χαρακτηριστική ή όταν το ήπαρ δεν είναι κιρρωτικό. Η AFP βοηθά, αλλά μπορεί να είναι φυσιολογική παρά την ύπαρξη όγκου ή αυξημένη χωρίς καρκίνο.

Καρκίνοι των χοληφόρων

Η μαγνητική χολαγγειοπαγκρεατογραφία (MRCP) απεικονίζει τους πόρους και το σημείο της στένωσης χωρίς επεμβατικό χειρισμό. Η ενδοσκοπική παλίνδρομη χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ERCP) επιτρέπει λήψη δείγματος από τον πόρο και, στην ίδια συνεδρία, τοποθέτηση ενδοπρόθεσης. Ο δείκτης CA 19-9 αυξάνεται και σε καλοήθεις παθήσεις, άρα δεν αρκεί για διάγνωση. Πριν από φαρμακευτική θεραπεία απαιτείται ιστολογική επιβεβαίωση.

Σε προχωρημένη νόσο των χοληφόρων, οι οδηγίες της ESMO συνιστούν μοριακό έλεγχο του όγκου ήδη από την έναρξη της πρώτης θεραπείας. Αναζητούνται κυρίως συντήξεις του γονιδίου FGFR2, μεταλλάξεις IDH1, υπερέκφραση ή ενίσχυση του HER2 και μικροδορυφορική αστάθεια (MSI), επειδή για καθεμία υπάρχει ειδική αγωγή.

Στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο το μέγεθος του όγκου δεν αρκεί για να αποφασιστεί η θεραπεία. Εξίσου καθοριστικό είναι πόσο καλά λειτουργεί το υπόλοιπο ήπαρ, γιατί από αυτό εξαρτάται ποιες θεραπείες μπορεί να αντέξει ο οργανισμός.

Η ταξινόμηση Child-Pugh βαθμολογεί την ηπατική λειτουργία με πέντε στοιχεία: χολερυθρίνη, λευκωματίνη, πηκτικότητα του αίματος, ασκίτη και εγκεφαλοπάθεια. Η κατηγορία Α αντιστοιχεί σε καλά διατηρημένη λειτουργία, η Β σε μέτρια και η C σε σοβαρή έκπτωση.

Το σύστημα BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) συνδυάζει τον αριθμό και το μέγεθος των όγκων, την ηπατική λειτουργία και τη γενική κατάσταση του ασθενούς. Τα στάδια 0 και Α αφορούν πρώιμη νόσο, όπου επιδιώκεται ριζική θεραπεία. Το στάδιο Β περιγράφει πολλαπλούς όγκους που περιορίζονται στο ήπαρ. Στο στάδιο C ο όγκος έχει διηθήσει αγγεία ή έχει επεκταθεί εκτός ήπατος. Στο στάδιο D η ηπατική λειτουργία ή η γενική κατάσταση επιτρέπουν κυρίως υποστηρικτική φροντίδα.

Οι καρκίνοι των χοληφόρων σταδιοποιούνται με το σύστημα TNM, και το πρώτο ερώτημα είναι αν ο όγκος μπορεί να αφαιρεθεί χειρουργικά.

Τοπικές θεραπείες

Σε πρώιμη νόσο, η χειρουργική εκτομή προτιμάται όταν η ηπατική λειτουργία είναι καλή. Η μεταμόσχευση ήπατος αντιμετωπίζει ταυτόχρονα τον όγκο και την κίρρωση και αφορά ασθενείς που πληρούν συγκεκριμένα κριτήρια. Οι μικροί όγκοι μπορούν να καταστραφούν με θερμότητα μέσω βελόνας (κατάλυση με ραδιοσυχνότητες ή μικροκύματα).

Όταν οι όγκοι είναι περισσότεροι αλλά περιορίζονται στο ήπαρ, ο επεμβατικός ακτινολόγος χορηγεί τη θεραπεία μέσα από την ηπατική αρτηρία: χημειοεμβολισμό (TACE) ή ραδιοεμβολισμό με μικροσφαιρίδια υττρίου-90 (TARE).

Συστηματική θεραπεία

Σε προχωρημένη νόσο, ή όταν οι τοπικές θεραπείες δεν ενδείκνυνται, πρώτη επιλογή είναι οι συνδυασμοί ανοσοθεραπείας: ατεζολιζουμάμπη (atezolizumab) με μπεβασιζουμάμπη (bevacizumab), ή ντουρβαλουμάμπη (durvalumab) με τρεμελιμουμάμπη (tremelimumab). Πριν από σχήμα με μπεβασιζουμάμπη ελέγχονται με γαστροσκόπηση οι κιρσοί του οισοφάγου, λόγω κινδύνου αιμορραγίας. Όταν η ανοσοθεραπεία αντενδείκνυται ή η νόσος εξελιχθεί, χρησιμοποιούνται στοχευμένα φάρμακα από το στόμα, όπως η σοραφενίμπη (sorafenib) και η λενβατινίμπη (lenvatinib).

Η συστηματική θεραπεία προϋποθέτει επαρκή ηπατική λειτουργία. Παράλληλα συνεχίζεται η αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου, για παράδειγμα η αντιική αγωγή στην ηπατίτιδα Β.

Η χειρουργική αφαίρεση είναι η μόνη θεραπεία με στόχο την ίαση και είναι εφικτή όταν ο όγκος διαγνωστεί εντοπισμένος. Το είδος της επέμβασης εξαρτάται από τη θέση: ηπατεκτομή στο ενδοηπατικό και στο περιπυλαίο χολαγγειοκαρκίνωμα, παγκρεατοδωδεκαδακτυλεκτομή (επέμβαση Whipple) στο άπω. Μετά το χειρουργείο συνιστάται συνήθως συμπληρωματική χημειοθεραπεία με καπεσιταβίνη (capecitabine).

Αποκατάσταση της ροής της χολής

Όταν ο όγκος φράζει τον χοληφόρο πόρο, τοποθετείται ενδοπρόθεση (stent) ενδοσκοπικά με ERCP ή γίνεται διαδερμική παροχέτευση από επεμβατικό ακτινολόγο. Η αποσυμφόρηση ανακουφίζει τον ίκτερο και τον κνησμό, βελτιώνει την ηπατική λειτουργία και είναι συχνά προϋπόθεση για να ξεκινήσει με ασφάλεια η χημειοθεραπεία.

Φαρμακευτική θεραπεία

Σε προχωρημένη νόσο, η καθιερωμένη πρώτη γραμμή είναι ο συνδυασμός γεμσιταβίνης (gemcitabine) και σισπλατίνης (cisplatin) με ανοσοθεραπεία, ντουρβαλουμάμπη ή πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab). Η συνέχεια εξαρτάται από τον μοριακό έλεγχο. Για συντήξεις FGFR2 υπάρχουν η πεμιγκατινίμπη (pemigatinib) και η φουτιμπατινίμπη (futibatinib), για μεταλλάξεις IDH1 η ιβοσιντενίμπη (ivosidenib) και για HER2-θετικούς όγκους η ζανιδαταμάμπη (zanidatamab). Όταν δεν βρεθεί στόχος, χορηγείται χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής. Η διαθεσιμότητα ορισμένων φαρμάκων διαφέρει από χώρα σε χώρα, και η συμμετοχή σε κλινική μελέτη αξίζει να συζητείται.

Καμία ειδικότητα δεν καλύπτει μόνη της αυτές τις νόσους. Οι αποφάσεις λαμβάνονται σε ογκολογικό συμβούλιο, όπου συμμετέχουν ηπατολόγος, χειρουργός ήπατος και χοληφόρων, επεμβατικός ακτινολόγος, ακτινοδιαγνώστης, παθολογοανατόμος, ακτινοθεραπευτής και παθολόγος ογκολόγος. Ο ηπατολόγος ρυθμίζει την κίρρωση και τις επιπλοκές της, ο χειρουργός κρίνει αν ο όγκος μπορεί να αφαιρεθεί και ο επεμβατικός ακτινολόγος αναλαμβάνει τις τοπικές θεραπείες και τις παροχετεύσεις.

Ο παθολόγος ογκολόγος επιλέγει και χορηγεί τη συστηματική θεραπεία, παρακολουθεί την ανταπόκριση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες και ζητά τον μοριακό έλεγχο όπου χρειάζεται. Το πλάνο αναθεωρείται κάθε φορά που αλλάζει η εικόνα της νόσου ή η λειτουργία του ήπατος.

Μια δεύτερη γνώμη είναι χρήσιμη ιδίως πριν από μια μεγάλη απόφαση: όταν ένας όγκος έχει κριθεί ανεγχείρητος, όταν υπάρχουν περισσότερες από μία αποδεκτές θεραπευτικές επιλογές ή όταν δεν έχει γίνει μοριακός έλεγχος σε καρκίνο των χοληφόρων. Χρειάζονται οι απεικονίσεις σε ψηφιακή μορφή, η ιστολογική έκθεση και οι πρόσφατες εξετάσεις αίματος.

Η ανακούφιση των συμπτωμάτων ξεκινά από τη διάγνωση και συνεχίζεται παράλληλα με κάθε άλλη θεραπεία. Αντιμετωπίζονται ο πόνος, ο κνησμός, ο ασκίτης και η κόπωση. Οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας, που μπορεί να αφορούν το δέρμα, το έντερο, τον θυρεοειδή ή το ίδιο το ήπαρ, ελέγχονται συνήθως καλά όταν αναφερθούν νωρίς.

Η απώλεια βάρους και μυϊκής μάζας είναι συχνή και επηρεάζει την αντοχή στη θεραπεία. Βοηθούν τα μικρά και συχνά γεύματα με επαρκή πρωτεΐνη και, όταν υπάρχει κίρρωση, ένα ελαφρύ γεύμα πριν από τον ύπνο. Το αλκοόλ διακόπτεται πλήρως. Βότανα και συμπληρώματα διατροφής καλό είναι να μη λαμβάνονται χωρίς να το γνωρίζει ο γιατρός σας, επειδή ορισμένα επιβαρύνουν το ήπαρ ή αλληλεπιδρούν με τα φάρμακα.

Μετά από θεραπεία με στόχο την ίαση, η παρακολούθηση περιλαμβάνει αξονική ή μαγνητική τομογραφία και εξετάσεις αίματος ανά λίγους μήνες, πυκνότερα τα πρώτα δύο χρόνια, οπότε ο κίνδυνος υποτροπής είναι μεγαλύτερος. Κατά τη διάρκεια της συστηματικής θεραπείας, η απεικόνιση επαναλαμβάνεται συνήθως κάθε δύο έως τρεις μήνες, μαζί με έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας.