GIST: ο γαστρεντερικός στρωματικός όγκος και οι στοχευμένες θεραπείες

Ο γαστρεντερικός στρωματικός όγκος, γνωστός με το αγγλικό ακρωνύμιο GIST, είναι σπάνιος όγκος που αναπτύσσεται στο τοίχωμα του πεπτικού σωλήνα, συχνότερα στο στομάχι. Δεν είναι ο συνηθισμένος καρκίνος του στομάχου ή του εντέρου. Ανήκει στα σαρκώματα, έχει διαφορετική βιολογία και αντιμετωπίζεται με διαφορετικά φάρμακα. Η θεραπεία του στηρίζεται στη χειρουργική αφαίρεση και στα στοχευμένα φάρμακα από το στόμα, και η επιλογή τους εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη μετάλλαξη που φέρει ο όγκος.

Πού εμφανίζεται και από πού ξεκινά

Ο GIST προέρχεται από κύτταρα του τοιχώματος του πεπτικού σωλήνα που ρυθμίζουν την κινητικότητά του (διάμεσα κύτταρα του Cajal). Σύμφωνα με το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI), περίπου έξι στους δέκα όγκους εντοπίζονται στο στομάχι και περίπου τρεις στους δέκα στο λεπτό έντερο. Σπανιότερα εμφανίζεται στον οισοφάγο, στο παχύ έντερο ή στο ορθό.

Στους περισσότερους ασθενείς ο όγκος δεν είναι κληρονομικός. Οφείλεται σε μετάλλαξη που προέκυψε μέσα στα ίδια τα κύτταρα του όγκου, συνήθως στο γονίδιο KIT και λιγότερο συχνά στο PDGFRA. Η μετάλλαξη κρατά μόνιμα ενεργοποιημένη μια πρωτεΐνη (τυροσινική κινάση) που δίνει στο κύτταρο εντολή να πολλαπλασιάζεται. Τα φάρμακα για τον GIST αναστέλλουν ακριβώς αυτή την πρωτεΐνη.

Συμπτώματα

Οι μικροί όγκοι συχνά δεν δίνουν κανένα σύμπτωμα και βρίσκονται τυχαία, σε γαστροσκόπηση ή αξονική τομογραφία που έγινε για άλλο λόγο. Όταν υπάρχουν συμπτώματα, τα συνηθέστερα είναι:

• αιμορραγία από το πεπτικό, με μαύρες κενώσεις ή εμετό με αίμα,
• αναιμία και κόπωση από μικρή, χρόνια απώλεια αίματος,
• πόνος ή αίσθημα βάρους στην κοιλιά,
• γρήγορος κορεσμός στο φαγητό,
• ψηλαφητή μάζα στην κοιλιά.

Κανένα από αυτά δεν είναι ειδικό για τον GIST. Η έντονη αιμορραγία και ο ξαφνικός, ισχυρός κοιλιακός πόνος χρειάζονται άμεση εκτίμηση στο νοσοκομείο.

Πώς γίνεται η διάγνωση

Στην ενδοσκόπηση ο GIST φαίνεται συνήθως ως ομαλή προβολή κάτω από τον βλεννογόνο, γι’ αυτό οι απλές βιοψίες της επιφάνειας συχνά δεν φτάνουν ως τον όγκο. Το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα (EUS) δείχνει από ποια στιβάδα του τοιχώματος ξεκινά η βλάβη και επιτρέπει λήψη ιστού με βελόνα. Η αξονική τομογραφία κοιλίας και πυέλου με σκιαγραφικό δείχνει το μέγεθος του όγκου και αν υπάρχουν εστίες στο ήπαρ ή στο περιτόναιο, όπου ο GIST δίνει συχνότερα μεταστάσεις. Για όγκους του ορθού προτιμάται η μαγνητική τομογραφία.

Η διάγνωση τεκμηριώνεται από τον παθολογοανατόμο με ειδικές χρώσεις (ανοσοϊστοχημεία για τις πρωτεΐνες KIT/CD117 και DOG1). Στην ίδια εξέταση μετριέται πόσα κύτταρα βρίσκονται σε διαίρεση, ο λεγόμενος μιτωτικός δείκτης. Για πολύ μικρά οζίδια του στομάχου, κάτω από 2 εκατοστά, οι ευρωπαϊκές οδηγίες δέχονται ως επιλογή την παρακολούθηση με ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα αντί για άμεση αφαίρεση.

Γιατί έχει σημασία η ακριβής μετάλλαξη

Ο μοριακός έλεγχος του όγκου για μεταλλάξεις στα γονίδια KIT και PDGFRA θεωρείται σήμερα μέρος της βασικής διερεύνησης. Το αποτέλεσμα προβλέπει ποιο φάρμακο θα δράσει:

• KIT, εξώνιο 11. Η συχνότερη μετάλλαξη. Οι όγκοι αυτοί ανταποκρίνονται κατά κανόνα καλά στην ιματινίμπη (imatinib).
• KIT, εξώνιο 9. Σε προχωρημένη νόσο μπορεί να χρειαστεί υψηλότερη δόση ιματινίμπης.
• PDGFRA D842V. Η ιματινίμπη δεν δρα. Για τη μη εξαιρέσιμη ή μεταστατική νόσο με αυτή τη μετάλλαξη υπάρχει ειδικό φάρμακο, η αβαπριτινίμπη (avapritinib).
• Χωρίς μετάλλαξη KIT ή PDGFRA. Μικρή ομάδα όγκων, στην οποία ανήκουν όσοι σχετίζονται με ανεπάρκεια του ενζύμου SDH ή με νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Ανταποκρίνονται λίγο στην ιματινίμπη, εμφανίζονται συχνότερα σε νεότερες ηλικίες και μπορεί να χρειάζεται γενετική συμβουλευτική.

Αν στην ιστολογική σας έκθεση δεν αναφέρεται μοριακός έλεγχος, ρωτήστε τον ογκολόγο σας αν έχει ζητηθεί. Μπορεί να γίνει και εκ των υστέρων, στο υλικό της βιοψίας ή του χειρουργείου.

Χειρουργείο, εκτίμηση κινδύνου και επικουρική θεραπεία

Όταν ο όγκος είναι εντοπισμένος, η βασική θεραπεία είναι η πλήρης χειρουργική αφαίρεσή του με υγιή όρια και χωρίς ρήξη της κάψας. Επειδή ο GIST σπάνια δίνει μεταστάσεις στους λεμφαδένες, συνήθως δεν χρειάζεται λεμφαδενικός καθαρισμός. Σε επιλεγμένους όγκους η επέμβαση μπορεί να γίνει λαπαροσκοπικά.

Όταν ο όγκος είναι μεγάλος, ή βρίσκεται σε θέση όπου η αφαίρεση θα απαιτούσε εκτεταμένη επέμβαση, μπορεί να δοθεί ιματινίμπη για μερικούς μήνες πριν από το χειρουργείο, ώστε να μικρύνει.

Μετά την αφαίρεση εκτιμάται ο κίνδυνος υποτροπής. Υπολογίζεται από το μέγεθος του όγκου, τον μιτωτικό δείκτη και τη θέση του, καθώς οι όγκοι του στομάχου έχουν γενικά ευνοϊκότερη πορεία από εκείνους του λεπτού εντέρου ή του ορθού. Η ρήξη του όγκου, πριν ή κατά την επέμβαση, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο.

Ιματινίμπη μετά το χειρουργείο

Στους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής και μετάλλαξη ευαίσθητη στο φάρμακο συνιστάται επικουρική θεραπεία με ιματινίμπη για τρία χρόνια. Λαμβάνεται από το στόμα, μία φορά την ημέρα. Στόχος είναι να μειωθεί η πιθανότητα να επανεμφανιστεί η νόσος. Δεν δίνεται όταν ο όγκος φέρει τη μετάλλαξη PDGFRA D842V, και γενικά δεν συνιστάται στους όγκους χωρίς μετάλλαξη KIT ή PDGFRA.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οίδημα γύρω από τα μάτια ή στους αστραγάλους, ναυτία, διάρροια, μυϊκοί πόνοι, εξάνθημα και κόπωση. Συνήθως αντιμετωπίζονται χωρίς να διακοπεί η θεραπεία. Ενημερώνετε τον ογκολόγο σας για κάθε άλλο φάρμακο ή συμπλήρωμα που παίρνετε, γιατί υπάρχουν αλληλεπιδράσεις.

Θεραπεία της προχωρημένης νόσου

Όταν ο όγκος δεν μπορεί να αφαιρεθεί ή έχει δώσει μεταστάσεις, η θεραπεία είναι φαρμακευτική. Η κλασική χημειοθεραπεία έχει μικρή αποτελεσματικότητα στον GIST. Χρησιμοποιούνται αναστολείς τυροσινικής κινάσης, δισκία ή κάψουλες που λαμβάνονται στο σπίτι, με την εξής σειρά:

1. Ιματινίμπη. Η θεραπεία πρώτης γραμμής για τους περισσότερους ασθενείς. Συνεχίζεται χωρίς διακοπή όσο ελέγχει τη νόσο, γιατί η διακοπή οδηγεί συνήθως σε επανεξέλιξη.
2. Σουνιτινίμπη (sunitinib). Όταν η νόσος εξελίσσεται παρά την ιματινίμπη ή όταν η ιματινίμπη δεν είναι ανεκτή.
3. Ρεγοραφενίμπη (regorafenib). Μετά την ιματινίμπη και τη σουνιτινίμπη.
4. Ριπρετινίμπη (ripretinib). Εγκεκριμένη στην Ευρωπαϊκή Ένωση για ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον τρεις αναστολείς κινάσης, μεταξύ των οποίων και ιματινίμπη.

Η αβαπριτινίμπη έχει ξεχωριστή θέση. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση ενδείκνυται για μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό GIST με τη μετάλλαξη PDGFRA D842V, και σε αυτούς τους ασθενείς αποτελεί την πρώτη επιλογή.

Κάθε φάρμακο έχει τις δικές του ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως υπέρταση, δερματικές αντιδράσεις σε παλάμες και πέλματα ή κόπωση, και χρειάζεται τακτική παρακολούθηση. Σε επιλεγμένες περιπτώσεις το ογκολογικό συμβούλιο μπορεί να προτείνει χειρουργείο ή τοπική θεραπεία, για παράδειγμα όταν η νόσος ανταποκρίνεται στο φάρμακο ή όταν εξελίσσεται μόνο μία εστία. Η συμμετοχή σε κλινική μελέτη είναι επιλογή που αξίζει να συζητάτε σε κάθε αλλαγή θεραπείας.

Παρακολούθηση

Μετά το χειρουργείο η παρακολούθηση γίνεται με αξονική ή μαγνητική τομογραφία κοιλίας και πυέλου, σε διαστήματα που εξαρτώνται από τον κίνδυνο υποτροπής: πυκνότερα στους όγκους υψηλού κινδύνου, αραιότερα στους χαμηλού. Στους ασθενείς που έλαβαν επικουρική ιματινίμπη ο έλεγχος συνεχίζεται για αρκετά χρόνια μετά το τέλος της, επειδή οι υποτροπές μπορεί να εμφανιστούν καθυστερημένα.

Όσοι λαμβάνουν θεραπεία για προχωρημένη νόσο κάνουν τακτικά αιματολογικές εξετάσεις και απεικόνιση κάθε λίγους μήνες. Στον GIST η ανταπόκριση δεν φαίνεται πάντα ως μείωση του μεγέθους. Μερικές φορές ο όγκος αλλάζει πυκνότητα στην αξονική χωρίς να μικρύνει, γι’ αυτό οι εξετάσεις είναι καλό να αξιολογούνται από ακτινολόγο εξοικειωμένο με τη νόσο.